La tecnología TransCon subyacente permite la liberación controlada y continua del CNP activo durante un período de una semana, lo que permite una exposición sistémica continua para el tratamiento de niños con acondroplasia cuando se administra una vez a la semana. Esto es posible gracias a la vida media muy larga (t
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1/2Los datos clínicos sobre la terapia semanal con TransCon CNP demuestran un aumento significativo en el crecimiento lineal en comparación con el placebo, así como mejoras en las proporciones corporales y la calidad de vida durante un período de observación de hasta 104 semanas. El perfil de seguridad favorable se caracteriza por eventos adversos (EA) predominantemente leves a moderados, que incluyen solo reacciones raras en el lugar de la inyección (tasa de 0,35 ISR por persona-año, lo que corresponde a aproximadamente un ISR por tres años de tratamiento). Si bien se observaron disminuciones transitorias en la presión arterial con los análogos del CNP administrados una vez al día, no se produjo hipotensión sintomática con el tratamiento con navepegritida.
== Propiedades ==
La navepegritida se fabrica utilizando tecnología TransCon (“conjugación transitoria”). Esta tecnología une temporalmente el ingrediente activo no modificado a un portador inerte a través de un conector TransCon específico. En forma unida, el ingrediente activo está inactivo y protegido de la unión al receptor, la eliminación renal y la degradación proteolítica. Después de la aplicación subcutánea, el ingrediente activo inalterado se libera de forma continua y predecible en condiciones fisiológicas (dependiendo del valor del pH y la temperatura).
La tecnología TransCon, desarrollada en Heidelberg (Alemania), también constituye la base para otros fármacos aprobados en el campo de las enfermedades endocrinas raras. La preparación de hormona de crecimiento Lonapegsomatropin ("Skytrofa"), de administración semanal, basada en TransCon, fue aprobada en Alemania en 2023. Palopegteriparatida ("Yorvipath"), otro producto de TransCon, se lanzó en 2024 para el tratamiento de adultos con hipoparatiroidismo crónico (hipoparatiroidismo).
=== Mecanismo de acción ===
La navepegritida ejerce sus efectos fisiológicos y sistémicos a través de una liberación continua de péptido natriurético tipo C (CNP) y una exposición sistémica sostenida resultante (t1/2 ~120 horas). El CNP liberado activa el receptor B del péptido natriurético (NPR-B) en varios tejidos y, por lo tanto, contrarresta continuamente la señalización constitutivamente activa del FGFR3 que subyace a la acondroplasia.
En el tejido óseo, el CNP es un regulador positivo del crecimiento del hueso endocondral al estimular la producción de cGMP mediante la activación de NPR-B. Esto conduce a la inhibición de la vía de señalización de la MAP quinasa aguas abajo de FGFR3 y promueve la diferenciación de condrocitos (Fig. 1).
Para el tejido muscular, se cree que el CNP puede tener efectos adicionales, incluida la mejora de la resistencia y la fuerza muscular. Estos efectos se consideran actualmente hipotéticos y están sujetos a mayor investigación.
=== Desarrollo clínico ===
El estudio ApproaCH fue un estudio de fase 2b multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que 84 niños de 2 a 11 años con acondroplasia genéticamente confirmada recibieron navepegritida o placebo por vía subcutánea una vez a la semana, 100 mcg/kg. El criterio de valoración principal fue la velocidad de crecimiento anualizada (AGV) a las 52 semanas. El estudio demostró que la navepegritida produjo un AGV estadísticamente significativo más alto en comparación con el placebo (diferencia, 1,49 cm/año; IC del 95 %, 1,05-1,93; P < 0,001). Además, se observaron mejoras en los parámetros radiológicos de las extremidades inferiores (ángulo femorotibial, desviación del eje mecánico, relación entre la longitud del peroné y la tibia). También hubo cambios positivos en los resultados informados por los pacientes medidos utilizando la Medida de Experiencia Infantil con Acondroplasia (ACEM), un cuestionario estandarizado para evaluar las funciones físicas y las experiencias cotidianas relacionadas con la enfermedad en niños con acondroplasia. Estos resultados sugieren que la navepegritida puede mejorar no solo el crecimiento lineal, sino también aspectos de la alineación esquelética y la función física.
En la fase de extensión abierta del estudio, los efectos observados se confirmaron con la continuación del tratamiento. La mayor velocidad de crecimiento anualizado se mantuvo hasta por 104 semanas. Los niños que cambiaron de placebo a navepegritida después de la fase doble ciego también mostraron un aumento en la velocidad de crecimiento comparable a los efectos observados previamente con el tratamiento activo. Además, los datos sugieren que las mejoras en las puntuaciones z de altura y las proporciones corporales se mantuvieron durante 104 semanas.
==== Efectos secundarios ====
En el estudio ApproaCH, la navepegritida fue en general bien tolerada. El perfil de seguridad y tolerabilidad de la navepegritida fue comparable al del placebo, siendo la mayoría de los eventos adversos (EA) leves o moderados y sin reacciones adversas graves derivadas del tratamiento. Los eventos adversos notificados con más frecuencia incluyeron fiebre, infección del tracto respiratorio superior, otitis media, vómitos y dolor de cabeza. Rara vez se observaron reacciones en el lugar de la inyección (ISR) (0,41 ISR por paciente-año en la semana 52), y fueron predominantemente leves y transitorias y no requirieron ajuste del tratamiento. Las caídas temporales de la presión arterial (hipotensión sintomática) observadas con los análogos del CNP administrados una vez al día no ocurrieron durante el tratamiento con navepegritida.
Durante hasta 104 semanas, el perfil de seguridad y tolerabilidad se mantuvo constante sin nuevas señales de seguridad, mientras que la tasa de reacciones en el lugar de la inyección disminuyó (0,35 ISR por paciente-año en la semana 104).
=== Estado de admisión ===
Actualmente, la navepegritida no está aprobada por la Agencia Europea de Medicamentos|EMA.
En los EE. UU., el ingrediente activo fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en febrero de 2026 para aumentar el crecimiento lineal en pacientes pediátricos de 2 años o más con acondroplasia y epífisis abiertas.
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