Síndrome MEPAN ⇐ Proyectos de artículos

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'''Neurodegeneración asociada a la proteína enoil reductasa mitocondrial''' ('''MePAN''', '''MEPAN'''), también conocida como '''síndrome de MEPAN''', es un trastorno metabólico mitocondrial|mitocondrial genético poco común.
== Síntomas y signos ==
Los siguientes síntomas y signos se han descrito en la literatura:
* Distonía
* Corea (Medicina)|Corea
* Ataxia
* Disartria
* Atrofia óptica
* Nistagmo
* Anomalías de los ganglios basales en imágenes por resonancia magnética|MRI

El trastorno del movimiento generalmente comienza en la primera infancia, generalmente entre las edades de 1 y 6,5 años, y consiste predominantemente en distonía, que puede ir acompañada de corea y/o ataxia. La disartria afecta cada vez más la fluidez y la inteligibilidad del habla. La atrofia óptica tiende a desarrollarse más tarde, generalmente entre las edades de 4 y 12 años.

Además de la forma clásica de aparición temprana, el espectro de enfermedades relacionadas con MECR también incluye un fenotipo de aparición tardía con neuropatía óptica similar a LHON (atrofia óptica de Leber), pero sin el trastorno de movimiento típico y sin anomalías de los ganglios basales.

== Causa ==
MEPAN es un trastorno metabólico congénito autosómico recesivo causado por homocigosidad o variantes patogénicas heterocigotas complejas en el gen ''MECR'' que codifica la enzima MECR (trans-2-enoil-CoA reductasa mitocondrial (MECR).
MEPAN puede ocurrir en personas de cualquier origen étnico, pero se ha descrito más comúnmente en personas de ascendencia judía asquenazí. Orphanet asigna MEPAN a la categoría de prevalenciade menos de 1 persona afectada por cada 1.000.000 de personas.
== Fisiopatología ==
MECR codifica la enzima trans-2-enoil-CoA reductasa mitocondrial, que cataliza el paso final de la síntesis de ácidos grasos mitocondriales. La enzima completa la conversión de la cadena acilo de ácido graso insaturado unida a mtACP en una forma de ácido graso saturado. : trans-2-enoil-mtACP + nicotinamida adenina dinucleótido fosfato|NADPH + protón (química)|H+ → acil-mtACP + nicotinamida adenina dinucleótido fosfato|NADP+

Las especies de acil-mtACP resultantes están involucradas en varios procesos mitocondriales: el octanoil-mtACP (C8) sirve como precursor para la síntesis de ácido lipoico y la posterior lipoilación de proteínas, mientras que las especies de acil-mtACP de cadena más larga se unen a las proteínas LYRM involucradas en el ensamblaje de la cadena respiratoria y la biogénesis del grupo hierro-azufre. La actividad de mtFAS también se ha relacionado con la traducción mitocondrial. (biología)|traducción así como a los niveles de poliaminas|poliaminas, incluyendo espermidina y espermina, y lípidos bioactivos como lisofosfolípidos y esfingolípidos.
También se ha informado que MECR se une a factores de transcripción de la familia PPAR (receptores activados por proliferador de peroxisomas) y activa la transcripción (transcripción (biología)), lo que sugiere un posible vínculo entre la síntesis de ácidos grasos mitocondriales y la regulación de genes nucleares.

En MEPAN, el MECR disfuncional afecta la síntesis de ácidos grasos mitocondriales, lo que se ha relacionado con varias anomalías mitocondriales posteriores. La evidencia de una lipoilación de proteínas alterada proviene de fibroblastos de pacientes que mostraron una lipoilación reducida de la dihidrolipoil transacetilasa | DLAT, una subunidad del complejo piruvato deshidrogenasa, así como DLST, una subunidad producida por el complejo Α-cetoglutarato deshidrogenasa | Complejo de 2-oxoadipato deshidrogenasa|Se utiliza el complejo de 2-oxoadipato deshidrogenasa.
En el modelo de ratón MEPAN, la respiración mitocondrial se redujo en el cerebelo pero no en la corteza cerebral, lo que sugiere una disfunción mitocondrial específica de la región que también es consistente con el fenotipo predominantemente motor.

MECR también se ha relacionado con el metabolismo de las células inmunes, ya que la pérdida específica de ''Mecr'' de las células T en ratones afectó la aptitud de las células T CD4+ (receptor CD4 activado) y su función inflamatoria, con posible relevancia para la función inmune en pacientes MEPAN.

== Diagnóstico ==
La sospecha de MEPAN surge de la presentación clínica, en particular de un trastorno del movimiento de aparición temprana, atrofia óptica y anomalías en la resonancia magnética de los ganglios basales. La confirmación requiere un examen genético molecular, que puede llevarse a cabo como un análisis de un solo gen del gen ''MECR'' o como un panel multigénico basado en el fenotipo, como un panel de distonía. Si la presentación clínica no es claramente diferente de Para diferenciar de otros Para las distonías de inicio en la infancia, se puede realizar un examen genético más completo, generalmente mediante secuenciación del exoma, pero también mediante secuenciación del genoma. El diagnóstico se realiza cuando la presentación clínica coincide con MEPAN y se detectan variantes patógenas o probablemente patógenas en ambas copias del gen ''MECR''.

=== Diagnóstico diferencial ===
El diagnóstico diferencial incluye enfermedades con características superpuestas, como trastornos del movimiento que comienzan en la infancia, cambios de señal en los ganglios basales en la resonancia magnética o atrofia óptica. Estas incluyen síndrome de Leigh, atrofia óptica de Leber|neuropatía óptica hereditaria de Leber (NOHL), aciduria glutárica#aciduria glutárica tipo 1|aciduria glutárica tipo 1, aciduria 2-hidroxiglutárica|D-2-hidroxiglutárica aciduria, enfermedad de los ganglios basales sensibles a la biotina|enfermedad de los ganglios basales sensibles a la biotina-tiamina, enfermedad de Huntington, corea-acantocitosis, atrofia dentatorubro-pallidoluysiana|atrofia dentorubral-pallidoluysiana (DRPLA), enfermedad de Wilson y neurodegeneración con depósito de hierro en el cerebro (NBIA).

== Tratamiento ==
Aún no se ha establecido un tratamiento curativo para MEPAN.
=== Enfoques terapéuticos experimentales ===
Un tratamiento empírico con suplementos nutricionales mitocondriales|suplementos nutricionales (“cóctel Mito”) elaborado a partir de ubiquinona-10|coenzima Q10, riboflavina, tiamina, ácido lipoico|ácido alfa lipoico, ácido caprílico|ácido octanoico, vitamina E y ácido ascórbico|vitamina C se menciona en la literatura, pero su eficacia no ha sido probada. Un enfoque relacionado con ácido lipoico y fórmula con niveles elevados de triglicéridos de cadena media cambiaron los perfiles de ácidos grasos en el plasma sanguíneo y el cerebelo en un modelo de ratón knockout ''Mecr'' específico de células de Purkinje, pero no previnieron ni la pérdida de células de Purkinje ni la neurodegeneración.

En la investigación preclínica de reutilización de fármacos, se identificaron equinocandinas como posibles candidatos a terapia para MEPAN. En modelos de levadura con variantes de ''MECR'' humanas simuladas, el rescate sólo se mostró en variantes sin sentido (mutación sin sentido) en las que se retenía una proteína MECR plegada.
Se está desarrollando una terapia génica preclínica para MEPAN, basada en un vector autocomplementario AAV9 (ingeniería genética). El vector está destinado a ser ''MECR''. introduce y conduce a una fuerte expresión de la proteína MECR en el tejido nervioso en modelos de ratón.
La investigación preclínica también ha sugerido la introducción de una enzima lipoato proteína ligasa A (LplA) bacteriana diseñada con proteínas en las mitocondrias de las células humanas para evitar la síntesis alterada de ácido lipoico "de novo".
== Ver también ==

* Aciduria combinada malónica y metilmalónica (CMAMMA)

* [https://rarediseases.info.nih.gov/disea ... n-syndrome Distonía, inicio en la infancia, con atrofia óptica y anomalías de los ganglios basales] en el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales|GARD
* [https://rarediseases.org/rare-diseases/mecr%E2%80%91 related-neurologic-disorder Trastorno neurológico relacionado con MECR] en la Organización Nacional de Enfermedades Raras|NORD
* [https://omim.org/entry/617282 Distonía de inicio en la infancia, con atrofia óptica y anomalías de los ganglios basales] en Herencia mendeliana en línea en el hombre|OMIM
* [https://www.orpha.net/es/disease/detail/508093 Síndrome MEPAN] en Orphanet



Categoría: Trastorno genético
Categoría:Enfermedad mitocondrial
Categoría:Enfermedad en neurología
Categoría:Enfermedad rara

More details: https://de.wikipedia.org/wiki/MEPAN-Syndrom